承認された CD19 CAR 機能に対する共刺激ドメインの影響を比較する際の複雑さ

Journal of Translational Medicine volume 21、記事番号: 515 (2023) この記事を引用

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キメラ抗原受容体 (CAR) は、T 細胞を腫瘍細胞に特異的に標的とするように操作され、操作された T 細胞が腫瘍細胞を死滅させます。 この技術は、さまざまながんを標的とするために開発されており、B 細胞悪性腫瘍の治療で最も顕著な成功を収めており、すべて CD19 を標的とする 4 つの承認された治療法が市販されています。 これら 4 つの製品は共刺激ドメインが異なり、axicabtagene ciloleucel (Yescarta) と brexucabtagene autoleucel (Tecartus) は両方とも CD28 共刺激ドメインを利用するのに対し、tisagenlecleucel (Kymriah) と lisocabtagene maraleucel (Breyanzi) は両方とも 4-1BB 共刺激ドメインを利用します。 CD28 ドメインと 4-1BB ドメインのシグナル伝達方法には明確な違いがありますが、全体的な CAR アーキテクチャや製造方法など、これらの製品間の他の多くの違いを考慮すると、どちらのドメインが優れた作用機序を提供するかを確認することは困難です。 さらに、in vitro および前臨床 in vivo 研究では、CAR と異なる共刺激ドメインを比較してきましたが、異なる実験系間でこの生物学で観察された差異を製品全体の性能に推定することは依然として課題です。 さまざまな標的ドメインと構造を備えた CAR を検討する前臨床および臨床研究が広範に行われてきましたが、このレビューでは、ヒンジと膜貫通の影響にさらに焦点を当てながら、市販されている 4 つの抗 CD19 CAR-T 間の違いに焦点を当てます。 CAR 活性と標的細胞および T 細胞表面の他のタンパク質との相互作用に関するドメイン。

キメラ抗原受容体（CAR）は、血液悪性腫瘍の治療において臨床において非常に有望であることが示されており、患者自身の T 細胞に遺伝子操作された受容体を導入してがん細胞を標的にします。 CAR は、腫瘍細胞表面抗原に結合する細胞外ドメインと、T 細胞活性化を駆動するサイトゾルドメインを備えて設計されており、その目的は、T 細胞の方向を変更しながら、外来抗原に応答した T 細胞活性化のプロセスを再現することです。細胞が腫瘍細胞を死滅させます。 標的抗原に対する効果的な T 細胞応答には 2 つのシグナルが必要です [1]。 1 つ目は、抗原提示細胞上の T 細胞受容体 (TCR) 複合体と MHC ペプチド複合体との結合に由来します。 このシグナルは、特定の抗原を認識します。 しかし、このシグナルだけでも、自己抗原に対する寛容を確立するための重要なメカニズムである T 細胞アネルギーを誘発します [2]。 プロフェッショナル抗原提示細胞は、T 細胞表面の CD28 [3] や 4-1BB [4] などの共刺激受容体との結合を介して 2 番目のシグナルを提供することができ、MHC によって提示される抗原に対する応答を開始します。 (図1a)。 CD28 と 4-1BB は異なるシグナル伝達経路を開始しますが (図 1b)、TCR 複合体からの下流シグナルとかなりの重複があります。 全体的な結果 (IL-2 産生、T 細胞増殖、抗アポトーシスシグナル) はほぼ同様です [5]。

a T 細胞活性化におけるネイティブ CD28 および 4-1BB 共刺激の関与。 T 細胞の活性化には 2 つのシグナルが必要です。 1 つ目は、抗原提示細胞 (APC) の表面上の MHC クラス II が保持する特定のペプチド抗原を、T 細胞受容体 (TCR) 複合体によって認識することによってもたらされます。 プロフェッショナル APC は、T 細胞表面の共刺激分子の関与を通じて 2 番目のシグナルも提供します。 この 2 番目のシグナルは、T 細胞の生存と増殖に不可欠です。 この図は 2 つの共刺激装置を強調表示しています。 CD28 は APC 表面タンパク質 CD80 および CD86 によって認識され、4-1BB は APC 表面タンパク質 4-1BBL によって認識されます。 BioRender.com で作成されました。 b TCRシグナル伝達と共刺激シグナルの統合を簡略化して表したもの。 T細胞とAPCの間の主な接触は、T細胞上のTCR/CD3複合体およびAPC上のMHC/ペプチド複合体を介して行われ、「シグナル1」が開始されます。 CD28 および 4-1BB シグナル伝達 (「シグナル 2」) は、APC 表面上のそれらのリガンドとの結合によって引き起こされます。 これにより、CD28 の二量体化、または 4-1BB の三量体化が引き起こされ、T 細胞膜のサイトゾル側でさまざまなシグナル伝達分子が動員されます。 TCR/CD3 複合体からの下流シグナルは、特に PKCθ および AKT 経路を介して CD28 および 4-1BB からのシグナルと重複していることに注意することが重要です。 これは最終的に、サイトカイン産生 (特に IL2 と IFNγ)、T 細胞増殖、抗アポトーシスシグナルの駆動に必要な遺伝子の転写と翻訳につながります。 BioRender.com で作成