NFの活性化

寄生虫とベクター 15 巻、記事番号: 347 (2022) この記事を引用

836 アクセス

メトリクスの詳細

病原体感染に対する宿主防御システムの重要な構成要素であるNF-κB経路は、GRA15タンパク質の多型に応じて、異なるトキソプラズマ・ゴンディ株によって異なって調節され得ることが報告されている。 最近分離されたトキソプラズマ株 T.gHB1 は 1 型 (ToxoDB#10) 株ですが、RH (ToxoDB#10) のような古典的な 1 型株と比べて異なる毒性決定メカニズムを示します。 したがって、T.gHB1 株 (ToxoDB#10) が宿主の NF-κB シグナル伝達経路に影響を与えるかどうかを調査する価値があります。

宿主 NF-κB 経路に対する T.gHB1 (ToxoDB#10) の影響を HEK293T 細胞で調査しました。 GRA15 遺伝子産物はバイオインフォマティクスによって分析され、NF-κB 活性化に対するその効果はウエスタンブロッティングおよび p65 の核移行によって検査されました。 NF-κB 活性化に重要なドメインをマッピングするために、T.gHB1 GRA15 のさまざまな切断型が構築されました。

我々は、NF-κB 経路シグナル伝達経路が、新たに同定されたトキソプラズマの 1 型 T.gHB1 株 (ToxoDB#10) によって活性化されるが、古典的な 1 型株 RH (ToxoDB#10) では活性化されないことを実証しました。 T.gHB1 GRA15 は、拡張された C 末端領域を持つ膜貫通領域を 1 つだけ有しており、古典的な 1 型 (ToxoDB#10) および 2 型 (ToxoDB#1) 株とは異なります。 T.gHB1 GRA15 は明らかに IκBα リン酸化と p65 核移行を誘導する可能性があります。 HEK293T 細胞におけるデュアルルシフェラーゼアッセイにより、NF-κB を効果的に活性化するには T.gHB1 GRA15 の 194 ～ 518 アミノ酸が必要であることが明らかになりました。

全体的な結果は、新たに単離された 1 型分離株 T.gHB1 (ToxoDB#10) が独自の GRA15 を有し、IκBα リン酸化と p65 核転座の誘導を通じて宿主 NF-κB シグナル伝達を活性化できることを示しました。 これらの結果は、トキソプラズマ寄生虫とその宿主の間の相互作用を理解するための新たな洞察を提供します。

トキソプラズマ ゴンディは、広範な温血動物や人間に感染する遍在性の偏性細胞内寄生虫です [1]。 多数の中間宿主にもかかわらず、最終宿主として機能できるのは飼い猫と他のネコ科動物だけです [2]。 ヒトへの感染は一般に、組織嚢胞を含む加熱が不十分な肉、またはオーシストで汚染された水、果物、野菜を摂取することによって起こります[3]。 世界人口の 30% がトキソプラズマ症の血清反応陽性であることが確認されています。 T. gondii による感染は通常良性で、健康な人では無症状です。 一方、免疫力が低下している人や臓器移植を受けた人がトキソプラズマに感染すると、重篤な転帰や死に至る可能性もあります[4]。

世界中で有病率が高いにもかかわらず、トキソプラズマ属として定義されている種は 1 つだけです [5]。 これまでに、200 を超えるトキソプラズマの遺伝子型が T. gondii データベース (http://toxodb.org/toxo) に記録されています。 ジェノタイピング分析により、世界中の株内で豊かな遺伝的多様性が示され、T. gondii の遺伝子型の分布が地理的位置によって大きく異なる可能性があることが示唆されました [6]。 トキソプラズマ ゴンディの集団構造は当初、3 つの主要なクローン系統 (1 型、2 型、および 3 型) で構成されていると考えられていました [7]。 ヨーロッパと北米では、2 型と 3 型が優勢な菌株です (北米では 12 型も同様)。 中南米には、明らかな優性遺伝子型を持たない非定型 (非クローン) 株が多く存在します [8]。 マウスで評価すると、異なる T. gondii 株の毒性は大きく異なります。 タイプ 1 株は、マウス 1 匹あたり 1 匹の寄生虫という低い感染量で 100% の死亡率を引き起こします。 2 型および 3 型株は、用量に応じて中程度の死亡率または死亡率を引き起こしません [9]。 最近の研究では、北アメリカ、ヨーロッパ、北アフリカ、アジアからの分離株は低感染量ではマウスに対して致死的ではないが、南アメリカからの分離株はマウスに対してほとんど致死性であることが示されました[10]。 中国では、トキソプラズマ分離株は限られた遺伝的多様性を示しましたが、マウスに対して多様な病原性を示しました。 ジェノタイピング分析により、チャイニーズ 1 系統 (ToxoDB#9) がすべての既知の菌株の中で最も蔓延している分離株としてランク付けされていることが示されました [11、12、13]。